击败血肉之墙后，你的世界将永久性地转变为困难模式，这是游戏进程的关键分水岭。首要任务是使用肉山掉落的神圣之锤去摧毁散布在世界中的恶魔祭坛或猩红祭坛。请不要敲碎全部祭坛，保留少数以备后续合成之用。每摧毁一个祭坛，都会为世界随机生成三种新的高级矿石：钴蓝/钯金、秘银/山铜、精金/钛金，这些矿石是制作困难模式初期装备的基础。这一行为也会在世界随机位置生成一小块腐化或猩红之地，需要留意。世界的难度会大幅提升，原有的腐化、猩红之地以及新增的神圣之地会开始加速蔓延，如果处理不当，它们可能会逐渐侵蚀整个世界。
装备初步升级后，你便可以针对性地进行探索与资源收集。优先利用新矿石制作一把钴蓝或钯金钻头，能显著提高后续的采矿效率。你可以前往冰雪环境，在战斗平台上应对更强的敌怪，击败冰高仑以获取实用的冰雪套装。地下洞穴层会开始出现并掉落光明之魂与黑暗之魂，这两种灵魂分别由地下神圣之地与地下腐化或猩红之地的敌怪产出，是合成许多强力武器和工具的关键材料。此阶段的目标是逐步将装备升级至精金或钛金套装，为接下来的高强度挑战做好充分准备。
当你的装备达到一定水平，中期核心挑战是击败机械三王，即双子魔眼、毁灭者和机械骷髅王。通常建议的攻略顺序是毁灭者、双子魔眼，最后是机械骷髅王。成功击败任意一个机械BOSS后，蒸汽朋克人NPC便会入驻。战胜全部机械三王后，丛林生态会发生剧变，地下开始生长世纪之花花苞，破坏即可召唤并挑战世纪之花。击败世纪之花会掉落神庙钥匙，用于开启丛林神庙的大门。
开启丛林神庙后，你需要击败其中的石巨人来获取日耀碑牌等进阶装备。此后，前往地牢入口，你会发现拜月教徒在那里施法，将其击败以触发火星人入侵事件。成功解决入侵后，更强大的天体事件——月亮事件将被激活，你需要依次击败出现在世界各处的四根天界柱。按照星尘柱、漩涡柱、星玄柱、日耀柱的顺序攻略是常见策略，因为击败不同天界柱获得的碎片可用于合成对应职业的强大武器，有助于应对后续战斗。当四根天界柱均被摧毁，游戏的最终Boss——月亮领主便会降临。
除了线性的战斗与挑战流程，游戏还提供了丰富的旁支内容。有许多新的NPC会在满足特定条件后入住，例如在蘑菇生物群系建造房屋可吸引蘑菇人，击败海盗入侵后海盗会出现，而击败世纪之花则能让火箭商入驻。你可以持续建设和装饰你的基地，建造城市、农场或其他设施以应对更高难度的挑战，并利用环境改造枪等工具来控制腐化或神圣之地的蔓延，按照自己的意愿塑造世界。
